Primenenie testosterona u bol'nykh s sindromom khronicheskoy tazovoy boli i androgenodefitsitom

Cover Page

Abstract


Синдром хронической тазовой боли (СхТБ) — наиболее часто выявляемая симптоматическая форма хронического простатита (хП). В отсутствие полного представления об этиологии и патогенезе данного заболевания наиболее сложными моментами в его лечении являются низкая корреляция клинических проявлений с выявляемыми воспалительными изменениями в простате, высокая частота рецидивирования болевого синдрома, вовлечение в патологический процесс психоэмоциональных расстройств и сексуальных нарушений, низкая эффективность терапии. Все это заставляет изучать СхТБ с различных, в том числе междисциплинарных, подходов.Одно из перспективных направлений в изучении хронического болевого синдрома, ассоциированного с простатой — исследование взаимосвязи СхТБ с уровнем тестостерона крови. Обоснованием данного подхода служит не только филои онтогенетическая взаимосвязь простаты и андрогенов, но и общность клинических проявлений, как для СхТБ, так и для андрогенодефицита: нарушение половой функции, высокая частота депрессивных и тревожных расстройств, низкое качество жизни (КЖ).В многочисленных исследованиях не только зарубежных, но и отечественных ученых, показано снижение уровня андрогенов крови у пациентов с хП [1—3]. Однако андрогенотерапия как составная часть комбинированной терапии не получила развития, что во многом определялось недостаточностью проработки вопросов, связанных с безопасностью терапии препаратами тестостерона.

Цель исследования — оценить эффективность андрогенотерапии у пациентов с СхТБ в сочетании с андрогенным дефицитом. Материалы и методы В исследовании участвовали 77 мужчин, страдающих СхТБ, в возрасте от 19 до 54 лет с давностью развития СхТБ 5,3±1,7 лет, пролеченных за период 2004–2007 гг. Средний возраст пациентов составил 34,4±9,4 года. На вводном этапе всем пациентам проводили общеклиническое и специальное обследование: • Выяснение жалоб, анамнеза заболевания и жизни. • Балльная оценка симптомов по шкале NIH-CPSI (1999). • Пальцевое ректальное исследование. • Мазок из уретры для определения флоры и соскоб для определения инфекций, передаваемых половым путем, методом полимеразной цепной реакции. • Микроскопия секрета простаты и/или эякулята. • 2-стаканная проба Nickel (при количестве лейкоцитов в секрете простаты >10 в большом поле зрения). • УЗИ простаты и мочевого пузыря. Диагноз СхТБ устанавливали на основании следующих признаков: 1. болевой синдром в области малого таза, промежности и/или в области половых органов давностью не менее 3 мес. 2. наличие или отсутствие воспалительных изменений в секрете простаты, 3-й порции мочи или эякуляте. 3. отрицательной результат 2-стаканной пробы Nickel. Критериями включения в основную группу исследования были возраст старше 18 лет, наличие СХТБ, уровень тестостерона <12 нмоль/л (норма 12–35,0 нмоль/л). Критерии исключения: другие заболевания простаты, психические и неврологические заболевания в анамнезе, прием препаратов, влияющих на функцию мочеполовой и нервной системы, а также другие эндокринные заболевания и наличие стрес39 ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• Д е к а б р ь •• 2 0 0 8 совых факторов, которые могли явиться причиной исходного андрогенного дефицита. У всех мужчин старше 45 лет определяли уровень простатоспецифического антигена (ПСА) в крови исходно и после окончания лечения. При этом увеличение уровня ПСА выше нормы не отмечено. В диагностическую программу включили определение уровня общего тестостерона (Т) и глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), что позволило выявить у 41 мужчины лабораторные признаки андрогенодефицита. Уровень Т у этих пациентов составил 8,2–11,8 нмоль/л (в среднем 10,2±1,3 нмоль/ л). При первичном выявлении низкого уровня Т обязательно повторяли анализ через 2–3 нед. Уровень ГСПГ у всех мужчин был в пределах нормы. Основную группу исследования составил 41 больной с СхТБ и признаками андрогенного дефицита. Остальные 36 мужчин с СхТБ, но с нормальным уровнем Т вошли в контрольную группу. Для определения клинической выраженности андрогенного дефицита проводили анкетирование с помощью опросника АМS (слабо выраженные признаки — 26–36 баллов, умеренно выраженные — до 49 баллов и сильно выраженные — более 50 баллов). У всех больных с низким уровнем Т выявили признаки андрогенного дефицита слабой выраженности — 27–33 балла (в среднем 29±2,7 балла). После установления окончательного диагноза и с учетом назначаемого лечения пациенты основной группы были разделены на 2 подгруппы: • 1-я подгруппа (n=22) — пациенты, получавшие базовую терапию: антибактериальные препараты, a-адреноблокаторы, препараты растительного происхождения, массаж простаты, физиолечение; • 2-я подгруппа (n=19) — пациенты, которым помимо аналогичной базовой терапии было дополнительно выполнены по 2 инъекции тестостерона ундеканоата (Небидо, Bayer Schering Pharma) с интервалом 6 нед. Пациенты контрольной группы с СхТБ, но без андрогенного дефицита получали также базовую терапию. Всем пациентам исходно и после окончания лечения, а во 2-й группе дополнительно через 24 нед после второй инъекции Небидо проводили анкетирование с оценкой следующих показателей: 1. Балльная оценка симптомов хП по шкале NIHCPSI (1999) [4]. 2. Уровни реактивной и личностной тревожности (по тесту Спилбергера) [5]. 3. Степень депрессивных проявлений (по тесту Бека) [6]. 4. Уровень астении (по анкете астении MFI-20). 5. Индекс мужской копулятивной функции (по анкете МКФ). Нарушение мочеиспускания регистрировалось у 40 большинства мужчин в 1-й и 2-й подгруппах (86 и 83% соответственно) и в контрольной группе у 89%. Основный симптом заболевания (хроническая тазовая боль) оказывал различной степени негативное влияние на повседневную деятельность, физическую, интеллектуальную и социальную активность у 94,4% мужчин 1-й подгруппы и 92,1% мужчин 2-й подгруппы, что статистически значимо не отличалось от величины этого показателя в контроле — 92,8%. Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью лицензированных пакетов прикладных программ Statistica 6.0. Описание данных проведено при помощи среднего (М) и стандартное отклонение (σ). Сравнение количественных показателей в разных группах осуществлялись при помощи критерия Манна-Уитни (для двух групп). Изменения поличественных показателей после лечения оценивались при помощи критерия Вилкоксона. Сравнение качественных показатлелей осуществлялось при помощи критерия 2. Результаты Динамика симптомов заболевания у пациентов, достигнутая в результате лечения и оцененная по шкале хП NIH-CPSI (1999), представлена в табл. 1. В результате лечения отмечена положительная динамика всех показателей в обеих подгруппах, статистически значимая для большинства параметров, что подтверждает эффективность противовоспалительной терапии. В то же время у пациентов 1-й подгруппы не выявлено значимого улучшения показателя КЖ, что косвенно свидетельствует о влиянии на его формирование, помимо хронического болевого синдрома и дизурии, других факторов. Учитывая значение, которое уделяется современной медициной КЖ, мы проанализировали этот показатель отдельно (табл. 2). В обеих группах КЖ пациентов было одинаково низким — только каждый пятый оценил его положительно. Под воздействием лечения статистически значимые позитивные изменения в структуре положительных и отрицательных оценок произошли в обеих группах. Сумма положительных оценок в 1-й подгруппе — 44%, во 2-й — 66%, отрицательных — 31 и 21% соответственно. Изучение положительных и отрицательных оценок позволило выявить их оптимальное соотношение у пациентов 2-й подгруппы, комплексное лечение которых включало введение экзогенного тестостерона. При исследовании уровня реактивной тревожности, личностной тревожности и депрессии не выявлены статистически значимые различия по их исходному уровню между пациентами всех групп (табл. 3). В то же время динамика состояния психоэмоциональной сферы под воздействием терапии в сравниваемых группах была различной. В целом в 1-й подгруппе не отмечено значимого улучшения исследуемых параметров. Во 2-й подгруппе произошло статистически значимое снижение уровня реактивной тревожности и депрессивных проявлений. Однако ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• Д е к а б р ь •• 2 0 0 8 Оригинальные статьи Таблица 1. Динамика симптомов заболевания по шкале ХП NIH-CPSI (1999) в результате лечения Показатель, баллы 1-я подгруппа 2-я подгруппа Контроль до лечения после лечения до лечения после лечения Боль 8,4±1,8 4,2±1,4* 8,7±2,1 1,7±3,3* 8,0±1,9 Нарушение мочеиспускания Влияние симптомов на КЖ 2,8±1,3 1,0±0,6* 2,6±1,4 1,1±0,7* 2,7±1,2 6,2±1,7 3,6±0,9* 6,3±2,1 3,1±1,0* 6,1±1,8 КЖ 3,8±1,2 3±1,2 3,9±1,1 2,2±0,7* 3,8±1,4 * Здесь и в табл. 2–5 статистически значимое различие (р<0,05) в группе до и после лечения. Таблица 2. Динамика оценки КЖ (по шкале NIH-CPSI) в результате лечения Оценка КЖ 1-я подгруппа 2-я подгруппа Контроль до лечения после лечения до лечения после лечения Положительная: • с наслаждением 0 4,2* 0 9,8* 0 • с радостью 0 12,5* 0 18,3* 0 • удовлетворительно 21,1 27,2* 22,8 38,3* 24,9 Сомнительная 16,7 25,4* 19,1 12,6* 18,1 Отрицательная: • неудовлетворительно 34,3 20,3* 30,5 12,7* 30 • удрученно 19,4 8,3* 21,3 7,1* 20,2 • ужасно 8,5 2,1* 6,3 1,2* 6,8 Таблица 3. Динамика реактивной тревожности, личностной тревожности и депрессии в результате лечения Показатель, баллы Реактивная тревожность Личностная тревожность 1-я подгруппа 2-я подгруппа Контроль до лечения после лечения до лечения после лечения 30,8±6,1 29,3±5,6 31,4±6,2 25,1±7,3* 27,3±6,6 48,5±6,5 49,1±6,7 48,2±6,5 44,1±7,8 42,4±7,1 Депрессия 8,1±2,3 7,8±2,9 8,9±1,8 5,6±2,0* 6,8±2,1 уровень личностной тревожности, которая является устойчивой индивидуальной характеристикой предрасположенности субъекта к тревоге, в обеих группах не претерпела статистически значимых изменений. Астенический синдром, включающий как физическую, так и психическую астению, исходно был выявлен у 74% пациентов 1-й подгруппы (в среднем 50,1±9,4 балла) и у 67% пациентов 2-й подгруппы (в среднем 46,4±4,9 балла). В 1-й подгруппе частота выявления астении составила 71% (в среднем 50,3±5,3 балла), во 2-й подгруппе — 76% (в среднем 49,7±6,8 балла). Динамика выраженности отдельных форм астении до и после лечения у пациентов представлена в табл. 4. Структурный анализ позволил выявить сходное распределение подвидов астении в обеих группах (по убывающей): общая астения, снижение мотивации, пониженная активность, физическая и психическая астения. Базовая терапия не привела к какому-либо значимому уменьшению выраженности астении среди пациентов 1-й подгруппы. В то же время сочетание базовой терапии с внутримышечным введением 41 ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• Д е к а б р ь •• 2 0 0 8 тестостерона ундеканоата (2-я подгруппа) привело к статистически значимой положительной динамике как по отдельным видам астении (общая, физическая и психическая), так и по суммарной оценке. Изучение половой функции до лечения позволило выявить, что 1-я и 2-я подгруппы были идентичными по исследуемым параметрам (табл. 5). При этом, несмотря на более высокие показатели параметров в контрольной группе, различия не были статистически значимы. В результате лечения у пациентов 1-й подгруппы и контрольной группы отмечено незначительное улучшение эректильной функции, оргазма и, соответственно, общего сексуального удовлетворения. Во 2-й подгруппе выявлена положительная динамика всех показателей, статистически значимая только для либидо и общего сексуального удовлетворения. Такое повышение этих параметров в отсутствие заметной динамики других составляющих копулятивного цикла, на наш взгляд, связано с несколькими факторами. Во-первых, с тем, что именно снижение сексуального желания было ведущим симптомом сексуальной дисфункции, а во-вторых, с прямым влиянием терапии тестостероном на уровень либидо и самооценки. При контрольном тестировании через 24 нед после второй инъекции препарата Небидо у пациентов исчезли как клинические (средняя оценка по шкале AMS 22±3,8 балла), так и лабораторные проявления андрогенодефицита (уровень Т крови повысился до среднего 19,5±3,4 нмоль/л). Уровень ГСПГ после лечения у всех мужчин практически не изменился. Наступившая клиническая реабилитация и улучшение КЖ у всех больных этой группы позволили отказаться от дальнейших инъекций Небидо. Обсуждение Полученные результаты свидетельствуют о том, что у пациентов с СхТБ в сочетании с андрогенным дефицитом по сравнению с эугонадными больными выше частота развития и больше выраженность половой дисфункции, психоэмоциональных расстройств и астении в сочетании с более низким КЖ. Взаимосвязь функции тестикул и простаты описана давно и подтверждена результатами многочисленных исследований [1, 2]. Гипоандрогенемия обусловливает снижение барьерной, секреторной, инкреторной и моторной функции простаты. В частности, нарушение секреторной и моторной функции приводит к формированию застоя, нарушению процессов обновления секрета простаты, содержащего факторы гуморального и клеточного иммунитета [3], что вызывает снижение его бактерицидных свойств, т.е. появлению факторов, предрасполагающих к развитию СхТБ. Известно, что физиологический уровень Т не только необходим для поддержания жизнедеятельности и защиты от апоптоза эпителия простаты, но и является одним из факторов, влияющих на кровообращение в простаты [7–9]. В отдельных экспериментальных и клинических исследованиях доказан 42 противовоспалительных эффект Т, основанный на изменении уровня цитокинов, что служит дополнительным обоснованием его применения у пациентов этой категории [10]. Так, показано, при терапии тестостероном у гипогонадных мужчин снижается уровень интерлейкина-6 (ИЛ-6), С-реактивного белка (СРБ) и -фактора некроза опухолей (ФНО-) и увеличивается концентрация в плазме ИЛ-10 [11, 12]. Считается, что изменение уровня воспалительных маркеров связано с воздействием дигидротестостерона — основного активного метаболита тестостерона. Так, дигидротестостерон уменьшает воспалительный ответ в эндотелиальных клетках, индуцированный ФНО- и липополисахаридом [13]. В наших предшествующих исследованиях [14] была доказана взаимосвязь интенсивности болевого синдрома, выраженности психоэмоциональных расстройств и степени половой дисфункции в формировании КЖ у пациентов с СхТБ. Эти данные позволили оптимизировать стратегию лечения, направленную на повышение КЖ, а также значительно повысить эффективность проводимой терапии. С нашей точки зрения, патогенез андрогенодефицита у больных с СхТБ можно представить следующим образом (см. рисунок 1). Развитие андрогенодефицита усугубляет тяжесть состояния у больных с СхТБ, усиливая жалобы и клинические проявления основного заболевания, формируя тем самым порочный круг. Поэтому андрогенный дефицит — важное звено в патогенезе СхТБ, во многом определяющее выраженность осложнений, таких как половая дисфункция и нарушения в психоэмоциональной сфере, а также, вероятно, рефрактерность к терапии. Несмотря на то что, психосоматическая (соматопсихическая) природа СхТБ во многом служит объяснением высокой частоты и выраженности сопутствующих расстройств, в нашем исследовании установлена прямая взаимосвязь андрогенодефицита и нарушений психоэмоциональной сферы и копулятивной функции — основных компонентов, формирующих КЖ у мужчин с СхТБ. Так, в основной группе депрессия различной степени выраженности выявлена в 37% случаев, в контроле — в 19%. Учитывая, что единственным различием между группами является андрогенный дефицит у пациентов основной группы, можно сделать вывод об очевидной взаимосвязи этих двух состояний. Известна важная роль в хронизации боли эмоционального состояния, тревожности, депрессивных нарушений, а также наличия социальных проблем. Лидерство депрессии среди этих факторов признается большинством исследователей [15]. Более того, недавние исследования у мужчин с депрессией, рефрактерной к традиционной терапии, позволили выявить значительное улучшение состояния на фоне терапии тестостероном [16]. Однако, несмотря на клиническую значимость, в клинической практике депрессивные состояния у пациентов с СхТБ не выявляются и, соответственно, не лечатся. ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• Д е к а б р ь •• 2 0 0 8 Оригинальные статьи Таблица 4. Динамика выраженности отдельных форм астении до и после лечения в обеих группах Показатель, баллы 1-я подгруппа 2-я подгруппа Контроль до лечения после лечения до лечения после лечения Общая астения 11,7±4,8 11,4±4,9 12,1±4,8 9,4±4,5* 10,3±4,6 Физическая астения Пониженная активность Снижение мотивации Психическая астения 9,8±4,3 9,3±4,7 9,5±4,6 5,9±3,8* 8,7±3,8 9,9±6,7 10,1±4,9 11,2±5,1 9,8±4 9,9±3,9 10,2±4,8 10,2±3,8 8,7±4,9 7,2±3,1 9,4±4,5 8,7±3,3 8,6±4,1 8,2±3,6 6,4±2,4* 8,1±4,1 Общая оценка 50,3±5,3 49,8±6,6 49,7±6,8 38,7±7,1* 46,4±4,9 Таблица 5. Динамика показателей половой функции (по анкете МИЭФ) до и после лечения в обеих группах Показатель, баллы 1-я подгруппа 2-я подгруппа Контроль до лечения после лечения до лечения после лечения Эрекция 23,1±4,8 25,3±4,9 22,5±4,8 26,1±4,5 23,8±5,2 Удовлетворение половым актом 10,5±4,3 10,7±4,7 10,2±4,6 11±3,8 10,7±4,1 Оргазм 9,4±6,7 9,4±4,9 9,5±5,1 9,8±4 9,3±5,8 Либидо 6,6±4,8 6,8±3,8 6,7±4,9 9,7±3,1* 7,3±3,9 Общее сексуальное удовлетворение 5,9±3,3 6,3±4,1 6,1±3,6 8,2±2,4* 6,7±2,8 Таким образом, для пациентов с СхТБ в сочетании с андрогенным дефицитом по сравнению с эугонадными пациентами с данным синдромом характерны не только более низкое качество половой функции, но и повышенный уровень тревожности, депрессии и астении. Соответственно у пациентов этой группы выше вероятность формирования порочного круга, в котором хроническая боль и андрогенный дефицит поддерживают и индуцируют друг друга. Позитивное воздействие андрогенотерапии на КЖ у таких пациентов связано как с оптимизацией психического и эмоционального стат уса, так и с улучшением половой функции за счет повышения либидо, усиления эрекции и, как следствие, общего сексуального удовлетворения. Кроме того, в результате активизации половой жизни и увеличения частоты половых актов под воздействием комбинированной терапии у пациентов улучшается отток секрета семенных пузырьков и простаты, восстанавливается их тонус, усиливается инкреторная функция, что является дополнительным позитивным фактором в улучшении результатов терапии СхТБ [17, 18]. Заключение Мы считаем, что андрогенный дефицит у пациентов с СхТБ играет важную роль в течении заболевания, во многом определяя тяжесть сопутствующих психоэмоциональных нарушений и половой дисфункции. Гормональная коррекция этого состояния может рассматриваться как патогенетически обоснованная и являться составной частью комбинированной терапии СхТБ при наличии не только клинических, но и лабораторных признаков андрогенного дефицита. Поэтому определение уровня Т крови должно являться обязательным в алгоритме обследования больных с СхТБ. Учитывая значение у ряда пациентов болевого синдрома как стрессового фактора в патогенезе андрогенного дефицита, его устранение за счет снижения уровня тревоги и депрессии, улучшения общефизического и эмоционального самочувствия, а также усиления половой активности считаем важным фактором повышения эффективности лечения не только СхТБ, но и собственно андрогенного дефицита. Данное направление изучения взаимосвязи двух патологических состояний (дефицит андрогенов и СхТБ) является весьма актуальным, перспективным и нуждается в дальнейшем исследовании. 43 ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• Д е к а б р ь •• 2 0 0 8 СхТБ Воспаление хроническая боль хронический стресс Нарушение функции ПЖ Увеличение уровня пролактина Снижение уровня ЛГ Угнетение функции яичек Снижение продукции тестостерона яичками Андрогенодефицит Депрессия Рисунок 1. Патогенез андрогенодефицита у пациентов с СХТБ. Литература

D G Kurbatov

Yu Ya Kuznetskiy

R V Rozhivanov

S A Dubskiy

  1. Имшенецкая Л.П., Горпинченко И.И. Гормональные нарушения у больных хроническим простатитом. В сб.: Проблемы сексопатологии и бесплодия. Киев 1973; 33—37.
  2. Ткачук В.Н., Горбачев А.Г., Агулянский Л.И. хронический простатит. Л: Медицина 1989; 89—91.
  3. Щетинин В.В., Зотов Е.А. Простатит. М: Медицина 2003; 488.
  4. Litwin M., Mcnaughton Collins M., Fowler Jr. F. et al. The National Institutes of Health chronic prostatitis symptom index (NIHCPSI): Development and validation of a new outcome measure. J Urol 1999; 162: 369—375.
  5. ханин Ю.Л. Краткое руководство к применению шкалы реактивной и личностной тревожности Ч.Д. Спилбергера. Л 1976; 40.
  6. Beck A.T., Ward C.M., Mendelson M. et al. An inventory for measuring depression. Arch Gen Psychiat 1961; 5: 561—571.
  7. English H.F., Santen R.J., Isaacs J.T. Response of glandular versus basal rat ventral prostatic epithelial cells to androgen withdrawal and replacement. Prostate 1987; 11: 229—242.
  8. Сhen Y. Robles A.I., Martinez L.A. et al. Expression of G1 cy-clins, cyclin-dependent kinases, and cyclin-dependent kinase inhibi-tors in androgen-induced prostate proliferation in castrated rats. Cell Growth Differ 1996; 7: 1571—1578.
  9. Gunha G.R. Growth factors as mediators of androgen action during male urogenital development. Prostate Suppl 1996; 6: 22— 25.
  10. Malkin C.J., Pugh P.J., Jones R.D. et al. The effect of testosterone replacement on endogenous inflammatory cytokines and lipid pro-files in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 3313—3318.
  11. Arinina E.N., Tishova Y.A., Saad F., Kalinchenko S.Y. Effect of testosterone treatment on inflammatory markers in men with late-onset hypogonadism and metabolic syndrome. 1st European Congress on aging male. Poland 2007.
  12. Norata G.D., Tibolla G., Seccomandi P.M. et al. Digydrotestosterone decreases tumor necrosis factor-a and lipopolysaccharideinduced inflammatory response in human endotellial cells. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 2: 546—554.
  13. Кузнецкий Ю.я. Синдром хронической тазовой боли при хроническом простатите — механизмы патогенеза, диагностика и лечение: Дис. д-ра мед. наук. М 2006; 308.
  14. Воробьева О.В., Акарачкова Е.С. Роль депрессии в хронизации дорсалгии: подходы к терапевтической коррекции. Журн неврол и психиатр 2004; 8: 46—50.
  15. Pope H.S.G., Cohane G.H., Kanayama G. et al. Testosterone gel supplementation for men with refractory depression: a random-ized, placebocontrolled trial. Am J Psychiatry 2003; 160: 105—111.
  16. Alexander G.M., Swerdloff R.S., Wang C. et al. Androgenbehavior correlations in hypogonadal men and eugonadal men. I. Mood and response to auditory stimuli. Horm Behavior 1997; 31: 110—119.
  17. Anderson R.A., Bancroft J., Wu F.C.W. The effects of exogenous testosterone on sexuality and mood of normal men. J Clin En-docnol Metab 1992; 75: 1503—1507.
  18. Markin C.J., Pugh P.J., Jones R.D. et al. 2004. The effect of tes-tosterone replacement on endogenous inflammatory cytokines and lipid profiles in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 3313—3318

Views

Abstract - 333

PDF (Russian) - 174

Cited-By


Dimensions


Copyright (c) 2008 Kurbatov D.G., Kuznetskiy Y.Y., Rozhivanov R.V., Dubskiy S.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies